Сегодня - 07.12.2019

Проницательные и проницаемые

20 декабря 2016

Учёные из Института химической кинетики и горения им. В. В. Воеводского СО РАН исследуют механизмы, с помощью которых глицирризиновая кислота улучшает проницаемость клеточных мембран. Результаты работы могут быть перспективны для разработки новых способов доставки лекарственных средств.

«В конце 1990-х — начале 2000-х годов, когда во всём мире начали бурно развиваться нанотехнологии, в медицине активно шёл поиск новых форм лекарственных препаратов повышенной эффективности и безопасности. При переходе в наномир требовались совсем другие методы,  но ни у биологов, ни у медиков их на тот момент не было. Тут как раз потребовались знания и опыт физиков», — рассказывает ведущий научный сотрудник лаборатории магнитных явлений ИХКГ СО РАН доктор химических наук Николай Эдуардович Поляков.
 
Схема взаимодействия глицирризиновой кислоты с мембранойВ это время в новосибирском Академгородке под руководством академика Генриха Александровича Толстикова стартовал интеграционный проект, объединивший усилия представителей разных наук для создания  с использованием нанотехнологий новых отечественных лекарственных препаратов. Суть его заключалась в том, чтобы помещать молекулу лечебного вещества (как правило, малорастворимого и вследствие этого обладающего плохой биодоступностью) в наноразмерные водорастворимые контейнеры. В качестве последних могли выступать полимеры, мицеллы или любые другие макромолекулы, обладающие внутренним пространством,  куда можно спрятать лекарство. 
 
Был найден целый ряд подобных средств доставки. Одним из них оказалась глицирризиновая кислота. Это вещество добывается из корня солодки, который многие сотни лет применяется в народной медицине России, Китая и других стран. В рамках интеграционного проекта, объединившего лабораторию магнитных явлений ИХКГ СО РАН, Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН и Институт химии твёрдого тела и механохимии СО РАН, было показано, что глицирризиновая кислота не только обладает собственной биологической активностью, но и может усиливать действие других препаратов при их совместном применении. Это вещество оказалось способным образовывать супрамолекулярные комплексы (их ещё называют «комплексы включения» или «комплексы гость-хозяин») со множеством препаратов. Лекарства при этом проявляли повышенную эффективность и стабильность. Таким образом удалось снизить их терапевтические дозы в десятки и сотни раз. 
 
Затем встала задача выяснить, каковы механизмы  этого явления: почему так происходит? Как именно комплексы с глицирризиновой кислотой работают в организме? Для начала сотрудница лаборатории магнитных явлений ИХКГ СО РАН Ольга Юрьевна Селютина изучила взаимодействие глицирризиновой кислоты с холестерином. Холестерин, в сознании обывателя выступающий чем-то исключительно вредным и опасным, на самом деле является всего лишь компонентом клеточной мембраны, отвечающим за некоторые её физические свойства. Например, благодаря ему в достаточно широком диапазоне температур клетки остаются целостными. Было установлено, что глицирризиновая кислота с холестерином тоже может образовывать комплексы включения. Стало интересно: способна ли она посредством извлечения холестерина воздействовать на свойства самих мембран? 
 
Для ответа на этот вопрос была исследована эластичность и проницаемость клеточных мембран. «Мы увидели, что в присутствии глицирризиновой кислоты маленькие молекулы, в частности ионы формиата натрия, проходят через клеточную мембрану быстрее, чем в её отсутствие, при этом сама мембрана становится более ”мягкой”», — объясняет Ольга. Затем учёные решили посмотреть, как глицирризиновая кислота влияет на подвижность липидов клеточной мембраны. Последняя представляет собой своеобразный фосфолипидный остов —  двойной слой длинных молекул, обладающих гидрофильной «полярной головой», обращённой наружу, и гидрофобным «хвостом», направленным внутрь клетки.  Исследователи предположили, что влияние глицирризиновой кислоты на пластичность и проницаемость происходит за счёт того, что она может каким-то образом либо извлекать холестерин, либо сама встраиваться в мембрану. Они посмотрели, как в её присутствии изменяется подвижность липидов, и обнаружили, что и «головы», и «хвосты» становятся менее подвижными. Глицирризиновая кислота проникает в наружный полуслой мембраны, и в результате происходит образование неких структур (что-то вроде пор), через которые могут легче проходить ионы.
 
«Тут ещё есть одна интересная особенность: глицирризиновая кислота имеет сродство с клетками печени, соответственно, может служить средством адресной доставки к ним. Она является достаточно дешевым природным соединением, чтобы использоваться в этом плане. Её сейчас активно изучают с точки зрения лечения гепатитов, рака печени и других заболеваний», — рассказывает Ольга Селютина.
 
 
Также исследования показали, что глицирризиновая кислота не только не ускоряет гемолиз эритроцитов, но и делает их более молодыми. Они становятся менее жёсткими и легче проходят через тонкие капилляры, не забивая их.
 
На сегодняшний день новосибирскими учёными  исследован целый ряд комплексов глицирризиновой кислоты с разными лекарствами: средствами от давления, антигельминтными и противовоспалительными препаратами. Показано, что это вещество выступает неким универсальным инструментом, имеющим большие перспективы. «В основном биодоступность определяется двумя факторами: растворимостью в воде и проницаемостью клеточных мембран. Мы показали, что глицирризиновая кислота улучшает оба эти показателя — она образует растворимые комплексы с нерастворимыми лекарствами, плюс воздействует на клеточные мембраны, улучшая их проницаемость», — отмечает Николай Поляков.
 
Помимо лаборатории магнитных явлений в ИХКГ СО РАН в этом направлении работают  исследователи из лаборатории молекулярной динамики и структуры, которые  занимаются моделированием описанных процессов методом молекулярной динамики. В ближайшее время учёные планируют заняться изучением диффузии — процесса прохождения молекулы лекарства через липидный бислой в присутствии глицирризиновой кислоты, а также проникновения самой кислоты внутрь мембраны и перестроек последней.  Эта  характеристика тоже описывает проницаемость, а к тому же выступает дополнительной проверкой уже полученных результатов. 
 
«Разные типы клеток могут по-разному реагировать на воздействие средств доставки. Сейчас совместно с московскими институтами появилась идея применить тот же самый подход для улучшения эффективности средств защиты растений при обработке зерна и листьев, — говорит Николай Поляков. — То есть проблема улучшения проницаемости на самом деле не ограничивается фармакологией. Это может быть и сельское хозяйство, и прочие области. Путей расширения этих исследований очень много, и в каждом случае надо смотреть и типы мембран, и типы клеток».
 
Диана Хомякова
 
Фото: предоставлено спикерами (1), Екатерины Пустоляковой
 
Голосов еще нет
Поделись с друзьями: 
 

comments powered by HyperComments

Система Orphus