Сегодня - 22.10.2019

Развитие рака строится на эволюционных принципах

24 сентября 2015
 
В России врачи насчитывают около трёх миллионов людей, страдающих от этой болезни. Исследователи из США полагают, что 40% жителей Америки в какой-то момент настигнет выше обозначенный недуг. Рак — настоящий бич современного общества, однако ученые все ближе и ближе подходят к пониманию того, как он возникает и развивается. Об интересных исследованиях в этой сфере в рамках лекции на EUREKA!FEST-2015 рассказал заведующий лабораторией Эволюционной геномики в Центре геномной регуляции (Барселона, Испания) Федор Кондрашов.
 
Федор Кондрашов
 
Понимание молекулярных механизмов развития рака пришло, собственно, с появлением молекулярной биологии, еще в 50—60-х годах. Превращение здоровой клетки в больную связано с мутациями в ее геноме, которые влекут за собой изменение синтеза белков: прекращение его производства, изменение процедуры и скорости создания или количества получившегося вещества. Затем это приводит к проблемам с механизмами размножения и  «сознательной» смерти  клетки (апоптоза). В нормальной ситуации она воспринимает сигналы от организма, когда пора перестать делиться или замедлить этот процесс, а также в ней есть «кнопка» самоуничтожения, которая включается, если что-то идет не так. Но иногда, вследствие поломок в генах, клетка, грубо говоря, сходит с ума и более не может определять свою идентичность, а также «слышать» организм. 
 
Для того чтобы посмотреть геном чего угодно, нужно получить образец ткани, должным образом подготовить и секвенировать его. Из-за того, что эта процедура в последние несколько лет значительно подешевела, у ученых есть возможность выделить ДНК раковой опухоли, сравнить ее с информацией о здоровых тканях и выяснить, какие именно мутации приводят к заболеванию. 
 
Например, у рака легкого, в 97% случаев характерного для курильщиков, ученые увидели 23 тыс. точечных мутаций и порядка 120 «больших» перестановок (когда меняется не один нуклеотид, а группа). 
 
— Исследователи посчитали следующую вещь. Статистически известно: у человека возникает опухоль легкого такого типа на протяжении, в среднем, пятидесяти лет. Это не значит, что вы прокурите 49 лет и у вас ничего не будет, а 51 — сразу рак, но потребление пачки в день на протяжении этого срока повышает вероятность заболеть. Одна мутация в клетке, приводящая к раку, возникает после примерно шестнадцати сигарет, — рассказывает Федор Кондрашов. — Это как радиоактивное излучение: нет полностью безопасных доз, которые не влияют на нарушение ДНК. Понятно: вероятность того, что выкурив 1 сигарету, вы получите рак именно из-за этого, ничтожна и минимальна, но при этом не равна нулю. 
 
Однако в действительности связь генома и действий клетки гораздо сложнее. Когда она производит белок, на нем не написано, что это именно тот, который заставит её быстро делиться. Он взаимодействует с другими белками и органеллами, встроен в функциональную схему жизни клетки. 
 
—  Как болтик в моторе машины, — приводит аналогию лектор. —  Он не сам по себе отвечает за какую-то функцию, а взаимодействует с другими болтами и структурными единицами автомобиля, чтобы система нормально работала. Если болтик сломался, то поршень, например, перестает двигаться. Однако такого же состояния мы можем добиться, ломая другие болтики и винтики. Также и в клетке. 
 
Слушатели лекции
 
Исследователи множество отсеквенированных генов и попытались понять, можно ли какие-то из них объединить в функциональные единицы и будут ли они совместно подвержены мутации с большей вероятностью.  Если вернуться к аналогии с машиной, то один «слабый» винтик в линейке автомобилей легко вычислить, если он уже 15 раз сломался. Но когда в негодность приходит какой-нибудь поршень, и всё время в разных местах, тут уже сложнее. В этом случае поможет понимание взаимодействия механизмов в устройстве так же, как в клетке взаимодействие белков. 
 
У ученых есть алгоритм, предсказывающий, какие белки контактируют в жизни нормальной клетки. Известно, что есть конкретный ген, мутация в котором часто вызывает рак, и можно посмотреть другие — связанные с ним или функционирующие подобным образом. Это позволит понять, например, что вот этот изменившийся белок взаимодействует с другим, где мутации не так часты, но в итоге на возникновение рака влияют они оба, а не только первый. 
 
— Мы хотим «вытащить» из опухоли не только все произошедшие  мутации, но функционально важные при развитии рака. Это очень легко сделать, если изменение характерно для каждого типа болезни, а если нет? Как отличить его от другого, не имеющего отношения к заболеванию? Нужно использовать информацию о функционировании белков в клетке, тогда можно узнать и о редких мутациях, — поясняет Федор Кондрашов. 
 
Знания о функциональных единицах, нарушения в которых провоцируют недуг, нужны для понимания различий между разными типами рака, их классификации и, конечно, лечения. Около 30-ти лет назад врачи определяли тип рака по гистологическому исследованию нарушенной ткани. Группа ученых решила посмотреть, совпадет ли такая классификация с тем, что можно предсказать по нарушению молекулярных структур. Выяснилось: есть несколько вариантов: для некоторых типов болезни выделенный типа рак совпадает по результатам этих двух исследований, другие, одинаковые гистологически, на молекулярном уровне разделяются на несколько (как пример — рак груди), третьи, наоборот, разные по данным первого исследования, оказались похожими по второму. Если учитывать эту информацию, то скорректировать лечение необходимо порядка 10% пациентов. Кроме того, часто функциональные комплексы взаимодействуют положительно: если нарушен один, то и другой. 
 
Слушатели лекции
 
Помимо этого, раковые клетки постоянно мутируют. В них идут процессы, похожие на те, которые характерны для бесполых организмов: начала они все одинаковые, потом возникает какое-то изменение и существо, имеющее его, вынуждено конкурировать за ресурсы с остальной популяцией. Оно, например, побеждает, но потом возникает другая мутация и так далее. Правила роста раковых клеток те же самые. 
 
— Если мы берем раковую опухоль в какое-то время, клетки внутри нее неоднородны: в каждой может быть свой набор мутаций, они конкурируют друг с другом и побеждают те, которые наиболее онкогенны, — говорит Федор Кондрашов. — Такой механизм способен отобрать очень злостную клетку достаточно быстро. Поэтому мы сейчас понимаем, что если возьмем один очаг поражения, то он будет состоять из набора разных клеток, сломанных по-разному. И может возникнуть следующая ситуация: мы взяли биопсию небольшой области, отсеквенировали ее, выявили характерные для неё нарушения на молекулярном уровне, подобрали лечение и убили эти клетки. Но другие-то остались, мы не учли генетическое разнообразие клеток, и наш способ борьбы с заболеванием не был эффективным в полной мере. 
 
На развитие клетки влияют и внешние условия. Например, если опухоль большая, то  процессы снаружи и внутри различаются, может быть разница в насыщенности кислородом: где-то его больше, где-то — меньше, соответственно, развиваются разные типы клеток. 
 
Помимо этого, раковые клетки меняют окружающую среду вокруг себя, в частности, повышать кислотность или продуцировать свободный кислород, который сам по себе сильный мутаген. Таким образом, клетка становится инкубатором для других раковых мутаций, способствующих в результате развитию более агрессивного рака. Хорошая новость: это характерно не для всех типов болезни. 
 
  Здоровая Раковая
«шум» от того, что делает клетка низкий высокий
гетерогенность (наличие разнородности в структуре) низкая высокая
микроклимат упорядоченный хаотичный
структура организации молекулярных взаимодействий нормальная нарушенная
 
Логично, что разница в мутациях есть не только внутри одной опухоли, но и в разных её очагах — метастазах. Последние образуются, когда к поражению прорастают сосуды: раковые клетки отрываются и путешествуют по кровеносной системе во всем организме человека, закрепляясь в конце концов в каком-то органе — в нем и появляется следующий оплот болезни. Однако ученые выяснили, что метастазы вырастают не из одной какой-то клетки. Для этого взяли порядка 8 пациентов, у которых уже были продвинутые опухоли в разных частях тела и отсеквенировали геномы большого количества поражений. Имея эту информацию, можно составить своеобразную «карту» путешествия раковых клеток и образования генетических расхождений. Например, раковая клетка из одного места перенеслась в другое, и там появилась новая опухоль, которая каким-то образом мутировала, затем от нее клетки отправились уже в третье место. Некоторые очаги поражения представляют собой сборище раковых опухолей с разных частей тела. Всё это, конечно, усложняет лечение. 
 
Недавние исследования показали, что мутагенные процессы и «соревнования» на выживаемость идут не только среди раковых, но и обычных клеток. Ученые взяли несколько образцов глазного века людей в возрасте пятидесяти лет, не болеющих раком, и стали искать гены, про которые точно известно, что они участвуют в развитии раковых опухолей. Всего выбрали порядка 70 генов. И обнаружилось: в совершенно нормальном веке присутствуют мутации, характерные для разного типа заболеваний, и они позволяют нормальным клеткам кожи всё равно распространяться и делиться быстрее. 
 
— Наши ткани — тончайшая мозаика разных генотипов, и все они соревнуются в нашем теле, — резюмирует лектор. — Понятно: они являются предшествующими тем, которые характерны для настоящих раковых заболеваний. Когда мы лечим рак, также стимулируем клетки адаптироваться, если удалось уничтожить не всю опухоль, то оставшиеся клетки будут уже более выносливыми, потому что они смогли противостоять нашему лечению. Абсолютно весь процесс возникновения рака построен на эволюционном принципе конкурирования за то, кто будет расти и делиться быстрее. 
 
Юлия Позднякова
 
Фото автора
 
Ваша оценка: Нет Средняя: 5 (1 vote)
Поделись с друзьями: 
 

comments powered by HyperComments

Система Orphus