Паразиты могут управлять иммунитетом и поведением хозяина, влиять на его нервную систему, инициировать заболевания и в то же время защищать от них. Об этом великом и ужасном мире «Науке в Сибири» рассказал ведущий научный сотрудник Института общей и экспериментальной биологии СО РАН (Улан-Удэ) доктор биологических наук Иван Александрович Кутырев.
Кто такие паразиты и как устроены их взаимоотношения с организмом-хозяином?
Эволюция живой природы на Земле идет непрерывно уже многие миллионы лет. В результате биологические виды осваивают разные экологические ниши, приспосабливаются к разнообразным условиям жизни. Очень неплохо в этом отношении устроились паразиты. Они используют своего хозяина как источник питания и как среду обитания, жилище — взаимодействие с внешней средой (частично или полностью) эти существа переложили на него. Получается своего рода матрешка (если паразит находится внутри хозяина): сам паразит живет в хозяине, которого называют средой первого порядка, а есть еще среда второго порядка — та, что окружает хозяина.
«Паразитизм, несмотря на всю эстетическую непривлекательность, — успешная жизненная стратегия. Так, например, существующих на сегодняшний день видов рыб насчитывается порядка 35 000, а различных одноклеточных и многоклеточных паразитов, обитающих на и в рыбах, — более 100 000 видов. Поэтому паразиты — это обычное явление в живой природе, и встретить их можно в любой точке нашей планеты, даже самой чистой, нетронутой и заповедной. Люди привыкли при слове “паразиты” представлять какие-то большие организмы: червей, обитающих в организме человека, животных или клещей, присосавшихся к поверхности тела. Но в широком смысле к паразитам относятся бактерии и вирусы, поскольку они питаются за счет своего хозяина и обитают в его теле. В быту мы называем это инфекциями, а заражение паразитами — инвазиями», — отметил Иван Кутырев.
Эволюционные отношения паразитов и их хозяев могут длиться тысячелетиями. Они развиваются по сценарию «гонки вооружений». Паразит постоянно вырабатывает новые приспособления (адаптации) для эксплуатации хозяина. Хозяин же придумывает новые способы защиты от приспособлений паразита (контрадаптации).
Американский биолог Ли ван Вален в 1973 году для описания взаимоотношений паразитов и их хозяев предложил «принцип Черной Королевы», основанный на сюжете из произведения Льюиса Кэрролла «Алиса в Зазеркалье». В книге Королева говорит: «Какая медлительная страна! Ну а здесь, знаешь ли, приходится бежать со всех ног, чтобы только остаться на том же месте». Так и здесь, что паразиту, что хозяину, приходится постоянно «бежать» — вырабатывать всё новые и новые способы защиты друг от друга, чтобы «остаться на том же месте» — выжить.
Фото со сканирующего электронного микроскопа (при этом мы видим поверхность объекта целиком, не разрезая на части) переднего конца паразитов D. dendriticus и L. interrupta с ботриями — складками, которыми паразиты прикрепляются к стенке кишечника хозяина. В — ботрии, BG — ботриальная щель
Наука о паразитизме, биологии и экологии паразитов
В 1971 году в Бурятском институте естественных наук Бурятского филиала СО АН СССР (Улан-Удэ) была организована лаборатория гельминтологии. В первые годы исследователи изучали фауну паразитов домашних и диких млекопитающих. По инициативе профессора, доктора биологических наук Николая Мартемьяновича Пронина основным направлением лаборатории паразитологии становится паразитология водных животных, которую Н. М. Пронин называл гидропаразитологией.
Исследования не ограничивались только гидробионтами. Изучались также гельминты млекопитающих бассейна озера Байкал. Еще одной важной исследованной группой хозяев паразитов в регионе были дикие птицы, а также земноводные (монгольская жаба, сибирская лягушка, дальневосточная квакша) и пресмыкающиеся (монгольская ящурка).
Лаборатория паразитологии и экологии гидробионтов продолжает оставаться единственным академическим подразделением в системах научных центров РАН на территории Восточной Сибири.
Иммунная система против паразитов
ХХI век — период взрывного развития информационных и постгеномных технологий. В связи с чем в научной группе Ивана Кутырева развивается новое направление — молекулярная паразитология и иммунология. Успех паразитического образа жизни, помимо прочих адаптаций, основывается на многочисленных способах защиты от иммунного ответа. Благодаря этому паразиты могут расти и долгое время жить в организме хозяина, в то же время предотвращая его гибель от летальных эффектов воспалительных процессов, вызванных патогенами.
«Некоторые паразиты умеют скрываться от иммунной системы, меняя антигенный состав на своей поверхности. Антигены — это такие молекулы, опознающиеся иммунной системой как чужеродные. Для борьбы с ними вырабатываются антитела — специальные молекулы иммунной системы, которые прикрепляются к антигенам. Но многие паразиты, например трипаносомы (одноклеточные паразиты, вызывающие, в том числе, сонную болезнь), постоянно меняют антигенный состав на своей поверхности, остаются невидимыми для иммунной системы», — прокомментировал ученый.
Паразиты, как, например, печеночная двуустка Fasciola hepatica (поражает печень и желчные протоки человека) или нематода Toxocara canis (паразитирует в разных органах и тканях), способны активно сбрасывать со своей поверхности слой иммуноглобулинов, которые присоединились к антигенам. При этом они избегают эозинофилов и нейтрофилов — специальных клеток иммунной системы, уничтожающих паразитов. Если они всё же присоединяются, поверхность паразитов начинает разрушаться благодаря выделяемым из клеток веществам, ферментам и активным формам кислорода.
Еще одна из эволюционных стратегий паразитов — обитание в так называемых иммунопривилегированных органах и тканях хозяина. Иммунные привилегии есть у некоторых частей тела, в которых появление антигена не приводит к воспалительному иммунному ответу. Считается, что иммунные привилегии являются механизмом адаптации, который появился в результате эволюции для предотвращения повреждений жизненно важных органов со стороны собственной иммунной системы. Наиболее известными привилегированными местами, в которых поселяются паразиты, являются мозг, передняя камера глаза, семенники. Некоторые одноклеточные паразиты, например лейшмании и трипаносомы, так и вовсе поселяются в самих клетках иммунной системы — макрофагах, так что она не видит их внутри.
Самое интересное заключается в том, что паразиты способны также активно регулировать иммунитет хозяина и изменять иммунный ответ в свою пользу. Об исследовании взаимоотношений паразитов и иммунной системы хозяина мы уже рассказали более подробно.
Фото со сканирующего электронного микроскопа (при этом мы видим поверхность объекта целиком, не разрезая на части) выходов секреторных продуктов паразитов D. dendriticus и L. interrupta на поверхность тегумента. F— складка.
Лекарственные средства на базе паразитарных геномов
Цестодозы (заболевания, вызванные заражением цестодами) в некоторых эндемичных регионах по эпидемиологическому и эпизоотическому значению выходят на первый план среди остальных гельминтозов. В Европе основным возбудителем дифиллоботриоза (дифиллоботрии, лентецы относятся к цестодам) человека и животных является лентец широкий Dibothriocephalus latus. На территории России ежегодно дифиллоботриозом заболевает более 20 тысяч человек.
«Связано распространение дифиллоботриозов с местными обычаями по употреблению рыбы в пищу. Многие люди любят есть омуля и другую рыбу из семейства лососевых в сыром и замороженном виде сразу же после отлова. При этом рыба не всегда хорошо очищается от внутренностей. А паразиты — личинки лентецов — живут на стенках кишечника рыб. Рыба для лентецов — второй промежуточный хозяин. Первый — мелкие рачки, обитающие в воде. Личинки лентецов в рачках называются процеркоидами. Поедая таких рачков, рыбы заражается дифиллоботриями. А если “шарик” с паразитом из полости тела рыбы при поедании ее в сыром или плохо приготовленном виде попадает в кишечник человека, то там из него лентец выходит и прикрепляется к стенке кишечника с помощью специальных присосок — ботрий. Человек в этом случае является окончательным хозяином. Лентец достигает в кишечнике половозрелости, производит огромное количество яиц, которые с фекалиями попадают в воду, из них выходят свободноживущие личинки, которые поедаются рачками, и цепь замыкается. Такое превращение паразитов со сменой разных хозяев называется жизненным циклом», — сказал ученый.
На следующем этапе фундаментальных и прикладных исследований И. А. Кутырев применял современные омиксные подходы в молекулярной биологии и генной инженерии для получения потенциальных лекарственных средств на базе паразитарных геномов. Ученый целенаправленно искал иммунорегуляторные белки паразитов на уровне транскриптомов и протеомов.
В последние годы усилился интерес к использованию иммунорегуляторных свойств секреторно-экскреторных продуктов гельминтов для терапии тяжелых аллергических, аутоиммунных заболеваний, включая астму, болезнь Крона, диабет. Кроме того, было показано, что биологически активные вещества, вырабатываемые паразитами, снижают тяжесть протекания новой коронавирусной инфекции COVID-19.
В 2021 году ученые из колледжа медицинских наук Университета Мекелле (Эфиопия) проанализировали статистику заболевания коронавирусом в Африке. Основной вопрос, которому предстояло дать научное объяснение, звучал так: «Почему в менее развитых регионах планеты местные жители переносят COVID-19 намного легче, чем представители развитой цивилизации, особенно в промышленных, торговых и жилых зонах?» Предположение было следующее: более сбалансированный и точный ответ иммунной системы жителей вызван заражением паразитами. И действительно, из тех африканцев, которые были заражены паразитами, тяжелой формой COVID-19 переболели лишь 10 %. Легкой формой коронавируса заболело больше половины. Во всех смертельных случаях ни один пациент не был заражен паразитами. Предполагается, что паразиты регулируют иммунную систему и снижают цитокиновый шторм при заражении коронавирусом. Цитокиновый шторм — потенциально летальная реакция иммунной системы, заключается в выработке большого количества медиаторов (цитокинов) воспаления. Самый известный случай цитокинового шторма — это сепсис.
«Началось всё с того, что ученые наблюдали за людьми в странах Африки, где плохо соблюдаются санитарно-гигиенические нормы и широко распространены инфекционные и паразитарные болезни. У людей, которые заражены паразитами, было снижено число аллергических и аутоиммунных заболеваний. Напротив, в странах с хорошо развитой гигиенической инфраструктурой наряду со снижением паразитарных заболеваний среди населения наблюдается увеличение случаев аутоиммунных заболеваний. На основании этих фактов ученые создали гигиеническую гипотезу. Они предположили, что дело здесь опять же в “гонке вооружений” между паразитами и хозяевами, о которой мы говорили ранее», — отметил Иван Кутырев.
Эволюционно паразиты и человек сосуществовали тысячи лет, поэтому у них выработались взаимные адаптации, закрепившиеся в геномах. У человека появилась гиперреакция иммунной системы на паразитов. При этом паразиты, выделяя иммунорегуляторы, подавляли эти гиперреакции — аллергическую, воспалительную, Тх1 — иммунный ответ. После того как человек стал цивилизованным существом, начал мыть руки и соблюдать другие правила гигиены, он практически избавился от паразитов в своем организме. Однако выработанная эволюционно гиперреакция иммунной системы, направленная против них, никуда не исчезла из генома. Она стала бить по собственному же организму. Известно, что чрезмерная активация иммунного ответа Тх1 может распознавать аутоантигены, вызывая гиперчувствительность замедленного типа 4, категорию аутоиммунитета. Отсюда и все проблемы цивилизованного человека. А медики стали говорить о болезнях «грязных рук» (инфекции, паразитозы) и болезнях «чистых рук» (аллергии, аутоиммунные заболевания).
Поэтому ученым пришла в голову мысль: а нельзя ли использовать паразитов, их секреторные продукты или отдельные белки для лечения заболеваний? Одно из перспективных направлений молекулярной биологии современности — получение рекомбинантных генов и белков. Рекомбинация здесь — это новая комбинация генов в геноме, которая ранее не встречалась в природе и искусственно создана человеком. Первый рекомбинантный белок — инсулин — получили искусственно в кишечной палочке в 1978 году. Это биотехнологическое решение очень сильно помогло в лечении людей, страдающих диабетом.
В группе И. А. Кутырева совместно с коллегами из НИИ физико-химической биологии Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова были начаты исследования противовоспалительных свойств паразитарных иммунорегуляторов на культурах макрофагов и лабораторных мышах. На первом этапе были исследованы экстракты и экскреторно-секреторные продукты цестод.
Следующий этап — получение в чистом виде рекомбинантных паразитарных белков генно-инженерным способом и проверка их терапевтических свойств. Ученые выделили из генома лигулы ген цистатин. Его встроили в геном кишечной палочки и наработали белок цистатин в чистом виде. На данный момент проведены предварительные лабораторные испытания. Показано, что по отдельным параметрам цистатин обладает противовоспалительным действием. Однако для более точного ответа необходимо улучшить очистку белка от бактериальных токсинов, выделяемых кишечной палочкой. Это и будет следующим этапом биотехнологических работ.
Иван Кутырев, Полина Щербакова
Фото предоставлены исследователем
