Специалисты из Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН исследуют терапевтические нуклеиновые кислоты. Результатом может стать появление качественно новых препаратов для лечения тяжелых заболеваний, таких как рак и ВИЧ.
Как подчеркивает заведующая лабораторией биохимии и нуклеиновых кислот доктор биологический наук Марина Аркадьевна Зенкова, без создания школы химии нуклеиновых кислот, которую поддерживал основатель ИХБФМ СО РАН академик Дмитрий Георгиевич Кнорре, сейчас бы в Новосибирске не разрабатывали «умные лекарства» будущего.
Терапевтические ДНК и РНК действуют очень специфически, только там, где есть мутации или, например, некорректно прошел сплайсинг, то есть удаление из молекулы РНК участков и соединение оставшихся в одну молекулу. Однако имеется возможность применения и масштабирования технологий, их адаптации к любым новым лекарствам: сделав раз оборудование, производящее такие кислоты, не потребуется менять технологическую цепочку для нового препарата, достаточно перепрограммировать машину. К механизмам действия любого отрезка нуклеиновой кислоты в организме вопросов нет: всё изучено. Остается проблема — выбор мишени, воздействие на нее приведет к излечению того или иного недуга. Решение этого вопроса сделает терапевтические нуклеиновые кислоты новым классом лекарств, которые будут использоваться для лечения тяжелых заболеваний.
Но что можно отнести к таким кислотам? Особого внимания заслуживают синтетические олигонуклеотиды — то, с чего начинал академик Кнорре.
Олигонуклеотиды — это биосовместимые, нетоксичные аналоги природных нуклеотиновых кислот, которые могут избирательно воздействовать на первопричину болезни, связываться с комплементарными последовательностями ДНК и РНК и влиять на их функции.
Впервые они были упомянуты в работе 1975 года, во время серии важных фундаментальных исследований. «Очень долго в нашем институте мы называли модификации нуклеиновых кислот комплементарно адресованными или взаимодополняемыми. Американский ученый Пол Замечник ввел новый термин, который прижился — антисмысловой олигонуклеотид. Связано это с тем, что такое соединение комплементарно матричной РНК (соответствует ей) и не несет смысловой информации в плане кодирования ДНК — получилась антисмысловая технология. В целом 1980-е годы — начало эры терапевтических нуклеиновых кислот», — рассказывает Марина Зенкова.
Эти кислоты можно модифицировать при помощи технологии конъюгирования — присоединения химическим способом определенных молекул к терапевтической нуклеиновой кислоте, чтобы создать новое химерное соединение, обладающее необходимыми свойствами для получения биологических эффектов. В лаборатории биохимии нуклеиновых кислот этот алгоритм используют уже восемь лет. Модифицировав молекулу, ученые способны резко повысить ее устойчивость и время жизни в кровотоке. Незащищенная нуклеиновая кислота разрушается нуклеарами крови примерно за 20 минут и выводится через почки. Правда, при избыточной модификации каждой эфирной связи или основания кислота теряет свою биологическую активность, хуже взаимодействует с комплементарным участком РНК и включается в различные биологические системы. «Мы предложили создать направленные преобразования, когда модифицируются только подверженные деградации участки, и учли при этом механизм действия. На выходе имеем стабильное в кровотоке вещество. Конъюгируя (тесно сближая) молекулу системой доставки в клетку, например, используя остатки холестерина, исследователи способствуют проникновению и накоплению в опухоль соединения, подавляющего экспрессию раковых генов. В целом мы прошли путь от синтеза к пониманию биологического механизма и воздействия до проверки возможности работы», — добавляет Марина Зенкова.
Адресное воздействие олигонуклеотидов можно описать принципом «есть мишень — есть направленный агент». Как объясняет заведующий лабораторией биомедицинской химии доктор химических наук Дмитрий Владимирович Пышный, между потенциальной мишенью и фрагментом генетической информации любого организма и микроорганизма всегда есть уникальное комплементарное соответствие. Зная структуру цели, можно создать агент, который будет непосредственно на нее влиять.
Дмитрий Пышный, говоря о важности олигонуклеотидного синтеза, указывает на то, что автоматизированный процесс позволяет существенно сократить время на разработку лекарственных препаратов, следовательно, уменьшить затраты. Более того, благодаря созданию линеек олигонуклеотидных синтезаторов, количество получаемого фрагмента нуклеиновых кислот можно масштабировать от миллиграммовых количеств до многокилограммовых партий в зависимости от поставленных задач.
Тем не менее к любому препарату предъявляются определенные требования. Для олигонуклеотидных кислот это адресная направленность, хорошая связь с мишенью, низкая токсичность, эффективное воздействие и другие. Дмитрий Пышный, рассказывая о множестве испытаний на пути к реализации лекарства, отмечает важность точных прогнозов, благодаря которым станет возможным создать планируемый препарат без дополнительных исследований. Ученый отмечает возможность использования метода молекулярного моделирования в суперкомпьютерных центрах СО РАН и НГУ. Это позволит спроектировать и изучить структуру и свойства еще не полученных соединений.
Олигонуклеотидные препараты рассматриваются в качестве перспективных терапевтических агентов. По словам Дмитрия Пышного, можно «нагрузить» их определенным функциональным набором без большого количества модификаций. Для создания олигонуклеотидных аналогов применяются два основных направления: ввод фрагментов ненуклеотидной природы и заместителей в структуре межнуклеотидных фосфатов.
Ученый отмечает, что последним методом несколько лет назад заинтересовался нобелевский лауреат Сидней Альтман, который возглавил российско-американскую лабораторию биомедицинской химии ИХБФМ СО РАН, созданную для разработки антибиотиков на основе нуклеиновых кислот.
Дмитрий Пышный также говорит о совместном проекте с ГНЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор», в рамках которого анализируется активность олигонуклеотидных препаратов в борьбе со СПИДом. Под руководством кандидата химических наук заведующего лабораторией химии нуклеиновых кислот ИХБФМ СО РАН Дмитрия Александровича Стеценко изучается эффективность препарата против туберкулеза. Английские ученые, в свою очередь, анализируют действенность олигонуклеотида против мышечной дистрофии Дюшена.
Екатерина Никифорова
Елена Ситникова
Фото: (анонс) — Дианы Хомяковой, остальные — Екатерины Пустоляковой
