Исследователи из Красноярска разработали комплекс, состоящий из природного полимера арабиногалактана, химиопрепарата циклофосфамида и ДНК-аптамеров. для улучшенной терапии рака. Такая комбинация повышает эффективность и снижает токсичность химиотерапии благодаря направленной доставке препарата к опухолям. Дозировка лекарства в комплексе снижена в 10 раз по сравнению с существующей химиотерапией, а продолжительность жизни лабораторных животных с онкологическими заболеваниями после его использования увеличилась в 3,5 раза. Результаты исследования опубликованы в журнале European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.
Одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения различных видов рака является циклофосфамид. Его использование как эффективного химиотерапевтического препарата ограничено рядом нежелательных эффектов. Снижение побочных явлений циклофосфамида остается актуальной проблемой. Ее решением может стать снижение действующих доз лекарства за счет адресной доставки.
«Разработка системы доставки — это многогранная и междисциплинарная задача. Прежде всего, действующая молекула лекарственного препарата должна максимально эффективно убивать раковые клетки. Упаковать ее нужно таким образом, чтобы она не повредила здоровые клетки и ткани, не вывелась из организма и не была затронута иммунной системой прежде чем доберется до своей цели. Без направленной доставки только одна молекула из 100 достигает опухоли, остальные же наносят огромный вред организму. Поэтому адресная транспортировка позволит увеличить эффективность и при этом снизить токсическую нагрузку на организм. Для упаковки химиопрепарата мы использовали биоразлагаемый полисахарид, а для доставки биосовместимый ДНК-аптамер», — отмечает заведующая лабораторией цифровых управляемых лекарств и тераностики ФИЦ «Красноярский научный центр СО РАН», руководитель лаборатории биомолекулярных и медицинских технологий Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого доктор биологических наук Анна Сергеевна Кичкайло.
Чтобы уменьшить токсичное действие циклофосфамида, специалисты покрыли его биоразлагаемым полисахаридом из лиственницы сибирской — арабиногалактаном. Этот полимер отличается от других своей биосовместимостью, способностью проникать внутрь клеток сквозь клеточные мембраны и образовывать связи с лекарством и доставляющей его молекулой, не мешающие высвобождению препарата. В результате терапевтический эффект усиливается благодаря направленной доставке лекарства к поражённым участкам. Более того, сам арабиногалактан обладает иммуномодулирующими свойствами, которые потенциально могут нейтрализовать иммунодепрессивные эффекты циклофосфамида и выводить продукты распада опухоли.
Несмотря на множество преимуществ, арабиногалактан имеет один минус, ограничивающий его использование в системах адресной доставки. Он взаимодействует с клетками печени, из-за чего лекарства с арабиногалактаном расщепляются, не попадая к опухоли. Чтобы преодолеть этот недостаток, разработанный препарат был защищен аптамерами (функциональными аналогами белковых антител), которые еще и специфически нацелены на опухолевые клетки. Включение аптамеров в комплекс арабиногалактана и лекарства позволяет осуществлять направленную доставку к злокачественным новообразованиям, тем самым повышая эффективность препарата как противоопухолевого средства и одновременно снижая его токсичность.
Чтобы проверить действие нового комплекса специалисты использовали клетки асцитной карциномы Эрлиха в организме лабораторных мышей, и лекарство показало высокую противоопухолевую активность. При этом предложенный учеными подход убавил токсичность препарата и позволил в десять раз уменьшить терапевтическую дозу циклофосфамида без снижения его противоопухолевой активности.
«Снижение дозировки особенно актуально, учитывая, что циклофосфамид в первую очередь подавляет иммунную систему. Его недостаточная селективность к опухолевым тканям приводит к серьезным побочным эффектам. Циклофосфамид также вызывает снижение количества Т-клеток и влияет на иммунитет. Используемый нами арабиногалактан компенсирует иммуносупрессивное действие лекарства, это связано с активацией различных компонентов иммунной системы, в том числе тех, которые подавляются циклофосфамидом. Важно отметить, что доза циклофосфамида в комплексе была в 10 раз ниже, при этом он не оказывал токсического действия и увеличивал продолжительность жизни мышей с опухолями в 3,5 раза. Эти результаты подчеркивают потенциал использования разработанного препарата в смягчении побочных эффектов химиотерапии и усилении ее противораковых свойств. Мы довели препарат до высокой стадии готовности, частично провели доклинические исследования и уже обсуждаем с фарм-компаниями возможности его дальнейшего продвижения в практику. Продолжение работ в этой области может привести к разработке более эффективных и менее токсичных методов лечения рака», — заключила Анна Кичкайло.
Моделирование лекарственного комплекса поддержано Российским научным фондом (проект 21-73-20240), синтез и проверка его эффективности на животных проведены за счет средств государственного задания FWES-2022-005. Материал подготовлен при поддержке гранта Министерства науки и высшего образования РФ в рамках федерального проекта «Популяризация науки и технологий».
Группа научных коммуникаций ФИЦ КНЦ СО РАН
